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DNA甲基化的发生位置

虽然大脑中DNA甲基化水平在人体组织中最高,但5甲基胞嘧啶只占人类基因组中核酸的1%左右。大多数DNA甲基化发生在鸟嘌呤核苷酸或CpG位点之前的胞嘧啶上。虽然有证据表明小鼠和人类胚胎干细胞中存在非cpg甲基化,但成熟组织中存在非cpg甲基化。哺乳动物基因组中CpG位点的缺失可能是由于5mC的诱变潜能导致的,而5mC可以脱胺生成胸腺嘧啶,其余的CpG位点分布在基因组中,除了CpG岛外,它们都被高度甲基化了。(胞嘧啶生产厂家

DNA甲基化对于沉默逆转录病毒元件、调节组织特异性基因表达、基因组印迹和X染色体失活是必不可少的。不同基因组区域的DNA甲基化可能根据潜在的遗传序列对基因活性产生不同的影响。因此,虽然基因间区和CpG岛的DNA甲基化与抑制表达有关,但基因体的甲基化与基因表达的增加有关。在接下来的章节中,我们将在基因间区、CpG岛和基因体中进一步阐述DNA甲基化在不同基因组区域中的作用。

基因间隔区

大约45%的哺乳动物基因组是由转座因子和病毒因子组成的,而这些因子是通过大量甲基化而沉默的。这些元素中的绝大多数都是通过DNA甲基化或随着时间的推移由于甲基胞嘧啶脱胺而获得的突变而失活的。如果表达了这些元素,它们的复制和插入可能会导致基因破坏和DNA突变,因此可能是有害的。胞内A粒子(IAP)是小鼠基因组中最具侵袭性的逆转录病毒之一。IAP在整个生命过程中,在配子发生、发育和成人期都被高度甲基化。即使在胚胎中,当基因组的其余部分低甲基化时,Dnmt1仍然维持对IAP因子的抑制。当Dnmt1在发育过程中丢失,导致突变细胞广泛的低甲基化时,IAP被表达。这表明,在基因间区域内,DNA甲基化的主要作用之一是抑制潜在有害基因元素的表达。

CPG岛

CpG岛是大约1000个碱基对长的DNA片段,它们的CpG密度高于基因组的其他部分,但通常不会甲基化。约70%的基因启动子,位于CpG岛。特别是,管家基因的启动子通常嵌入CpG岛。CPG岛,特别是那些与启动子相关的岛屿,在小鼠和人类之间是高度保守的。CpG岛屿在整个进化过程中的位置和保存意味着这些区域具有重要的功能。

结果似乎表明,CpG岛通过调控染色质结构和转录因子结合,在进化上被保守,从而促进基因表达。DNA有规律地包裹在组蛋白周围,形成被称为核小体的小包装部分。DNA与组蛋白的联系越紧密,基因表达就越不容易发生。而CpG岛的一个共同特征是,它们包含的核小体比任何其他延伸的DNA都要少。与CpG岛相关的少数核小体通常包含具有增强基因表达的修饰的组蛋白。虽然约50%的CpG岛包含已知的转录起始位点,但CpG岛通常缺少共同的启动子元件,如TATA盒。由于许多转录因子结合位点富含GC,CpG岛可能增强与转录起始位点的结合。尽管缺少共同的启动子元件,但CpG岛提高了DNA的可及性并促进了转录因子的结合。由于许多转录因子结合位点富含GC,CpG岛可能增强与转录起始位点的结合。尽管缺少共同的启动子元件,但CpG岛提高了DNA的可及性并促进了转录因子的结合。

CpG岛的甲基化导致稳定的基因表达沉默。甲基化通过CpG岛调节基因表达的能力对于建立印迹尤为重要。印记基因仅从两个遗传亲本染色体中的一个表达,并且它们的表达由遗传的亲本决定。在配子发生和早期胚胎发育过程中,CpG岛经历差异甲基化。除了印记基因,CpG岛的DNA甲基化还调节发育和分化期间的基因表达。由于CpG岛与基因表达的控制有关,因此可以预期CpG岛可能表现出组织特异性的DNA甲基化模式。虽然基因内区和基因体区域的CpG岛可以具有组织特异性甲基化模式,但与转录起始位点相关的CpG岛很少显示组织特异性甲基化模式。总之,CpG岛的甲基化与基因沉默高度相关,然而甲基化减少并不一定与基因表达相关。

DNA甲基化的发生位置

基因体

由于哺乳动物基因组中的大多数CpG位点都是甲基化的,那么基因本身也必须包含甲基化。越来越多的证据表明,基因体的DNA甲基化与更高水平的基因表达相关。在这种情况下,基因体被认为是基因经过第一外显子的区域,因为第一外显子的甲基化,如启动子甲基化,导致了基因的沉默。在对女性X染色体的研究中,与非活性X染色体相比,活跃X染色体具有更高水平的基因体甲基化。有趣的是,在X染色体中,只有基因体内含子的甲基化与更高的基因表达模式相关。基因体的DNA甲基化如何参与基因调控仍不清楚。


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