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阿替克林等吡啶类药物的合成路线

与胆碱能受体相互作用的药物已经被广泛研究用于阿尔茨海默病的治疗。到目前为止讨论的大多数化合物都结合在毒蕈碱位点。另一种方法是给与胆碱能烟碱受体结合的药物。一种结构上与尼古丁本身密切相关的化合物目前正在临床上进行研究。该试剂的合成开始于从尼古丁(1)获得的二卤代吡啶(2)。在钯存在下,将其与来自乙炔的单硅基衍生物偶联:三苯基膦和碘化铜通过乙炔部分3取代芳环上的碘。然后通过在乙酸中用锌还原去除环上的氯。然后硅基保护基用氟离子裂解以提供阿替克林(5)。

阿替克林药物合成路线

包含一个或多个杂原子的五元环包括绝大多数COX-2抑制剂NSAID中的中心元素。有趣的是,该部分可以被六元吡啶环取代。在这种情况下表征这些试剂的两个相邻环中的一个包括氮原子。通往该试剂的路线之一开始于烟酸酯(6)。然后通过Dibal-H还原酯基;与二氧化锰的反氧化生成醛7,与苯胺和二苯基磷酸酯反应生成加合物8,该反应与氰基水合物的形成平行。对具有强碱的中间体8进行处理,在含碳氮上生成叶立德。8与苯甲醛9缩合生成烯胺10,烯胺10现在含有两个必需的环。10的水解导致酮(11)。中心环由新设计的吡啶合成物形成。第一步涉及氯乙酸(12)与二甲基甲酰胺(DMF)的反应;然后将最初的加合物转化为其六氟磷酸盐(13),13与酮11的缩合反应包括由来自11的烯醇将其中一个二甲胺基初始位移得到开链加合物(14),然后与氢氧化铵反应关闭形成所需吡啶的环,从而获得NSAID依他昔布 (15)。

依他昔布的合成路线

多年来人们一直致力于设计长效形式的药物。然而,有时确实会出现需要突然切断正在输注的药物的血药浓度的情况。几个例子,例如β阻滞剂艾司洛尔或止痛剂雷米芬达-NYL,在它们的结构中包括迅速转化为羧酸的功能,该官能团既使药物失活并加速其排泄,二氢吡啶包括用于治疗心绞痛和高血压的一大组钙通道阻滞剂。短效例子,克维地平(18)并入甲氧甲酯,一种很容易被血清酯酶裂解为相应酸的功能。专利中的实际实验细节描述了通过单酯(16)与丁酸氯甲酯(17)的简单烷基化制备该化合物。然而,这些来源对于半酯起始物质的来源是沉默的。

克维地平的合成

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