氟尿嘧啶|嘧啶核苷|嘧啶生产厂家

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阿瑞匹坦等三唑类药物合成路线

癌症化疗药物的使用往往伴随着严重的恶心和呕吐。5-羟色胺拮抗剂,如恩丹西酮,是第一类止吐药物,为接受化疗的患者提供缓解。P物质参与调解呕吐反射,为寻找治疗恶心的化合物提供了另一个靶点。P物质相关的神经激肽HNK-1直接参与这种反射的证明导致了寻找特定的拮抗剂。拮抗剂阿瑞匹坦(200)的立体选择性合成开始于手性对氟苯甘氨酸(190)的制备。苯乙酸酯(187)与手性助剂(186)偶联得到酰胺(188)。然后通过用对甲苯磺酰叠氮处理188的烯醇引入所需的氮原子。然后催化氢化将叠氮还原为相应的伯胺(189)。手性助剂,已经完成了它的工作,然后被除去。因此,碱基水解导致氨基酸190作为单一对映体。接着通过与苯甲醛的还原烷基化引入苄基保护基团。在温和的碱存在下,产物(191)与1,2-二溴乙烷的反应导致与羧酸形成酯,然后在氮气上烷基化,尽管不一定以该顺序进行。最终结果是形成吗啉环(192)。用Selectride处理产物将酯羰基还原到醛氧化阶段,在此呈现为环缩醛(193)。

阿瑞匹坦的合成路线

环羟基然后与氟化苯甲酰氯(194)酰化得到酯195。Tebbe试剂与卡宾类物质的反应导致亚甲基取代羰基氧形成烯醇醚(196)。催化加氢将烯醇还原为相应的醚,同时删除了苄基保护基。两个相邻的手性中心的存在导致产物197as很大程度上是一个单一的对映体。剩下的任务是形成吡唑啉酮环。吗啉氮与取代氨基脲的烷基化反应可得到199。化合物199在氮上经历甲氧基的内移,形成三唑酮环,即200。

马拉维若的药物合成路线

导致艾滋病的病毒以其对抗病毒药物产生耐药性的能力而闻名。成功的治疗在某种程度上取决于找到通过新的机制对病毒起作用的药物。因此,目前的治疗结合了作用于病毒生命周期三个不同阶段的药物。一类新的病原体依赖于这样一个事实,即病毒需要与免疫系统细胞上的特定受体结合,以获得进入细胞的通道。最新的抗病毒药物马拉维若(212)与HIV病毒的结合位点相同,因此可以预防感染的第一阶段。该试剂的合成始于对桥联双环胺氨基的保护(201)。分子另一端的羰基被转化成肟。用酒精中的钠处理这种中间介质可使该基团还原为伯胺(204)。三唑环的构建首先涉及到胺与来自异丁酸的酸氯酰化形成异丁胺(205)。205与氯氧磷反应将酰胺转化为相应的氯化亚胺(206)。酰肼处理可导致酰肼氮向亚氨基氯的加成-消除,从而形成亚氨基酰胺(207)。在酸存在下加热,亚胺氮与羰基发生反应。这封闭了环并提供了三唑(208)。催化还原除去了遮蔽基环氮的苄基保护基(209)。在收敛方案中,肽样片段(210)中的酯被还原为醛211。211与209胺和三乙酰氧基硼氢化钠的还原胺化反应得到产物212。

卢非酰胺的药物合成

取代的1,2,3-三唑环为抗癫痫药物提供药效团,2,5-二氟溴化苄(213)与叠氮化钠的反应导致苄基卤素的位移和叠氮化物214的形成。用丙炔酸处理214导致2+3环加成反应,从而形成1,2,3-三嗪环(215)。然后羧酸通过酸性氯化物转化为酰胺。因此,获得了抗癫痫药卢非酰胺(216)。

 

木利替尼的合成路线

如前所述,蛋白激酶在细胞增殖中起关键作用。这些酶的抑制剂显示出作为抗肿瘤药物的前景,特别是那些对恶性细胞表现出偏好的药物。激酶抑制剂木利替尼(221)目前正在被评估为治疗乳腺癌的药物。收敛合成的第一步包括用1,2,3-三嗪取代适当保护的苯酚(217)中的离开基团,例如甲磺酸。去除保护基导致游离酚(218)。第二部分的制备涉及形成恶唑的经典方法之一的反应:卤甲基羰基与酰胺的反应。因此,肉桂酰胺(219)与1,3-二氯丙酮的缩合导致恶唑220的形成,恶唑220保留了用于置换反应的离开基团。用来自用碱处理218的醇盐处理220导致相应的醚(221)。

 

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