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雷帕拉赞等嘧啶类药物的合成路线

目前所有被批准的作为钠-钾泵抑制剂的胃酸分泌抑制剂的结构包括各种取代的吡啶基磺酰苯并咪唑。一个结构上非常独特的化合物,基于一个嘧啶片断,具有与苯并咪唑类药物相同的活性。在另一种聚合合成中,β-苯乙胺(53)与乙酸酐反应生成酰胺54。用聚磷酸(PPA)处理,然后闭合环形成二氢异喹啉(55)。硼氢化钠则降低了烯胺的功能以产生片段56。

在用于构建嘧啶环的经典序列中,苯胺(57)与氰胺缩合。向试剂中的腈添加碱性氮导致胍(58)的形成。58与乙酰乙酸甲酯缩合导致嘧啶(59)的形成;羧基的残余物表现为烯醇氧(59;R=OH),用氯氧磷处理该中间体,用氯取代烯醇氧,用其他部分(56)中的碱胺取代最后一个基团导致偶联产物(61)。因此,获得了钠-钾泵抑制剂雷帕拉赞。

雷帕拉赞的合成

嘧啶环形成另一种抗HIV的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的核,这种杂环环的制备方式与上述类似。起始胍(62)可以由4-氰基苯胺与氰胺反应制备。62与丙二酸乙酯缩合在一步中导致取代嘧啶63。然后,通过与氧化氯磷的反应,烯醇羟基被氯取代。用溴处理产物64,用溴取代吡啶环上的剩余氢,用溴(。65).中间体65与2,6-二甲基-4-氰苯酚的烯醇反应,取代形成醚键的卤素之一(66).嘧啶环的对称性使区域化学发生变化.剩余氯与氨的置换完成了依曲韦林的合成(67).

依曲韦林的合成

相对简单的嘧啶半病毒(71)的结构可能表明该化合物是一种经典的非核苷逆转录酶抑制剂。然而,详细的研究表明,这种化合物与其他NNRTIs的作用位点相同。嘧啶(尿嘧啶)与乙基氯甲基醚的碱基催化烷基化反应(68)可能令人惊讶地发生在氮侧的一个羰基上,生成69。与另一种等价的碱发生反应,这次是LDA,接着是苯甲醛,结果除了一个苯基外,只有一个开环的位置。然后用乙酸酐对反应进行猝灭,得到乙氧基衍生物(70)。催化加氢然后除去乙酰氧基得到71。

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所谓的他汀类药物的功效和良好的耐受性导致了它们在治疗血清胆固醇升高方面的广泛使用。这些药物在类固醇内源性合成中起着非常早期的作用。这个初始阶段包括将戊二酸衍生物羟甲基戊二酰辅酶A中的活性羧酸基(COSCoA)(CoA是辅酶A)还原为醇(CH2OH);产品甲戊酸,然后在几个更多的步骤中继续转化为异戊二烯的等价物异戊烯基焦磷酸酯。这一关键反应是由羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)催化的;因此,他汀类药物被更准确地归类为HMG-CoA抑制剂。所有批准的抑制剂都具有模仿HMG-CoA底物的侧链。药物结构的其余部分变化很大,从发酵产生的第一种他汀类药物中发现的十字素类,到最近引入的一些药物中的单环杂环。基于嘧啶环的他汀类化合物的合成开始于4-甲基乙酰乙酸甲酯(73)与对氟苯甲醛的Knoevnagel缩合反应,以提供丙烯酸酯(74)。然后,这最后一个中间体与硫脲反应。在制备嘧啶的标准方案上的变化。在这种情况下,反应涉及到双键的共轭加成,然后与亚胺形成。酮虽然不一定按那个顺序。然后用二氯二氰醌(DDQ)脱氢得到二氢嘧啶,得到75。然后,硫醚功能通过间过氧苯甲酸(MCPBA)氧化成亚砜,得到76。用甲胺处理,通过加成-消除顺序用氮取代亚砜。这样引入的氨基然后转化为磺酰胺(。77)通过与甲磺酰氯反应,然后通过Dibal-H将酯基还原为相应的醇,并反氧化为连接侧链所需的醛(78=79)。

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醛79与来自手性磷烷(80)的叶立德的缩合连接将成为他汀类药物侧链的部分一下子(81)。接着用氟化氢处理除去醇上的硅基保护基团。使用硼氢化钠和二乙基甲氧基硼的混合物还原侧链酮。最后一种试剂在起始材料中的酮和羟基之间形成螯合物,实际上将羟基的手性转移到将要引入的手性上。因此,二醇产物(82)包括单个对映体。酯基的皂化提供瑞舒伐他汀(83)作为其钠盐。

瑞舒伐他汀的合成路线

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