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达布非酮等咪唑和吡唑类药物的合成

一种相对简单的噻唑已被证明是一种相当有效的消炎剂。达布非酮(143)在结构上与所有先前的非甾体抗炎药截然不同,它在过程的最开始抑制花生四烯酸级联的双臂。这实际上切断了前列腺素和白三烯的生产。该试剂由取代苯甲醛141与噻唑酮(142)的烯醇缩合而成。

达布非酮的药物合成

尿酸是内源性含氮化合物代谢的主要产物之一。导致这种嘧啶碱在血液中积累的代谢紊乱会导致痛风,这是一种由于尿酸在关节中沉积而引起的痛苦状况。尿酸噻唑非布索坦(147),像其尊贵的前身别嘌呤醇一样,抑制黄嘌呤氧化酶,这是尿酸生产的核心。非布索坦的结构与其前身明显不同,最近已被用于痛风的治疗。二腈化合物(144)与碱中的硫化氢的反应进行以将两个氰基中的一个转化为相应的硫代酰胺(145)。区域选择性推测是由于在两个腈中受阻碍较少的反应。该化合物与二酮酯(146)的缩合导致噻唑环的形成。酯的皂化完成147的制备。

非布索坦的合成

中性粒细胞释放的活性氧可能在某些情况下发挥作用,如炎症性肠病和慢性肺阻塞性疾病。一种噻唑类药物可以抑制人类中性粒细胞体外产生超氧化物歧化酶,目前正在临床上进行研究。在收敛方案中,酰基吡啶羧酸(148)的溴化反应提供酰基溴。然后,通过在酸存在下用甲醇处理,将产物转化为酯(149)。由于环中的高电子密度,邻苯二酚酯经历了准备好的亲电攻击。因此,在酸存在下,二乙基邻苯二酚与异硫氰酸酯的反应导致环取代。最初形成的硫氰酸盐在反应条件下水解为观察到的硫脲(150)。在形成杂环的经典方法中,溴酮(149)与硫脲(150)的反应进行到噻唑151。然后酯的皂化提供了替托司特(152)。

替托司特的合成

含硝基的杂环化合物是最早的抗寄生虫剂之一。一种硝基噻唑最近被批准用于治疗由于这种感染引起的腹泻。这种相当古老的化合物,硝唑尼特(155)是通过来自阿司匹林的酸性氯化物(153)与氨基硝基噻唑(154)的反应在一步中制备的。

硝唑尼特的合成

许多多肽含有合理的反应性胺,偶尔也有游离胍功能。同样地,构成多糖的糖可以看作醛的缩醛。这些内源性肽和糖类的功能偶尔会发生化学反应,形成交联。随着年龄的增长,交联蛋白的积累被认为会导致组织的硬化。这些过程中的一些可能会导致病理变化。一种结构非常简单的噻唑盐显示出通过破坏交联来逆转这种变化的活性。该化合物可能是由二甲基噻唑(156)与苯酰氯(157)反应制备的。据说,alagebrium chloride(158)在治疗可追溯至组织弹性丧失的效果方面有希望。

alagebrium chloride的合成

“格列酮”包括大约十年前引入的一大系列抗糖尿病化合物。最初用于控制2型糖尿病的降糖药物以磺脲类药效团的存在为标志。在最近的格列酮中,这个功能被噻唑烷二酮基团取代。合成该组中最近的候选药物开始于用二硼烷还原萘酚(159)中的羧酸。所产生的甲醇通过二氧化锰氧化回醛(160)。160与噻唑烷二酮本身中的活性亚甲基的Aldol型缩合导致不饱和中间体161。其次,催化氢化用于减少双键。然后将另一个环中的游离酚与邻氟氯苄进行烷基化。因此,获得降糖剂奈格列酮(163)。

奈格列酮的合成

 

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