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奥莫康唑等咪唑和吡唑类药物的合成

到目前为止,已经确定“康唑”抗真菌剂通过抑制真菌生命周期所必需的类固醇的合成来攻击真菌。实际上,该类抗真菌药剂中的每一种抗真菌药剂都将咪唑环并入其结构中。因此,毫不奇怪,这一部分在最近的康唑中以烯胺的形式被发现。这种药剂的起始材料(83),例如,可以通过溴化丙基苯酮(81)然后用咪唑置换卤素来制备。将来自酮的烯醇与侧链片段(84)进行烷基化,得到抗真菌药物奥莫康唑(85)。

 

奥莫康唑的合成

已发现组胺H3受体调节神经递质的释放,如乙酰胆碱、多巴胺和5-羟色胺,参与警觉性和认知功能。在这些位点起拮抗剂作用的化合物有利于这些神经递质的释放,并导致动物模型中的警觉性增加。抗凝剂将有望治疗注意力缺陷综合征和相关疾病,甚至包括后遗症阿尔茨海默氏病。合成抗癌药物cipralisant(92)的第一步包括分离。羧酸86的对映体。为此,酸与从樟脑衍生的手性磺胺反应,得到的非对映异构体(87)然后通过色谱分离。每个非对映纯衍生物(仅示出一个)然后用Dibal-H在冷中处理以提供相应的醛(88)。与来自C-三甲基硅基重氮甲烷的阴离子反应,在一步中得到乙炔(89)。然后通过乙酰基阴离子与来自3,3-二甲基丁醇的三氟酸酯衍生物的反应延伸链,暴露于强酸用于去除氮气上的三苯甲基保护基团。这最后一步提供92。绝对立体化学是通过X射线结构测定舒坦(87)的一个异构体得出的。

cipralisant的合成

用于治疗HIV阳性患者的所谓鸡尾酒疗法通常包括蛋白酶抑制剂、基于核苷的逆转录酶抑制剂和非核苷的逆转录酶抑制剂(NNRT)。前两类中的大多数化合物与同类中的其它化合物具有许多相同的结构特征。另一方面,各种NNRTIs的化学结构几乎没有共同之处。Capravirine(卡普韦林,103)值得注意的是,它没有包括任何为这类化合物提供原子核的熔融环系统。3-甲基丁醛氯化反应(94)为咪唑环的构建提供了一种组分。为便于记账,可以设想94与邻苯二甲酸乙二醛和氨的缩合过程是完全通过乙二醛的胺(95)进行的。取代卤素与二氯试剂形成亚胺,生成咪唑96。该中间体与碘在碱中的反应生成碘的衍生物(97)。用阴离子取代二氯硫化物中的碘(98)得到硫醚(99)。仍然游离的咪唑氮接下来与2-氯甲基吡啶烷基化得到101。然后用强酸除去氧上的苄基保护基。102中所示的甲醇与氯磺酰基异氰酸酯缩合形成相应的氨基甲酸酯。这样,就得到了NNRTI 103。

在这个例子中,咪唑环在作为COX-2非甾体抗炎化合物核的多种杂环环中占有一席之地。磺酰氯(104)由乙酰苯胺与叔丁胺的氯磺化反应得到。然后用强碱加热,除去氮上的乙酰基,得到苯胺(106)。106与氟茴香醛(107)反应生成亚胺108,亚胺108结合了COX-2抑制剂的两个相邻芳香环的特征。亚胺与甲苯磺酰异氰酸酯在碳酸钾存在下发生反应,导致可被视为2+3环加成的烯酮类硝基类似物形成咪唑环(109)。然后用n -氯代丁二酰亚胺(NCS)对该环进行氯化,可能是为了调节杂环上的电子密度。用酸加热最后的中间体(110),除去保护基团,释放出磺胺,从而得到西咪考昔(111)。

西咪考昔的药物合成

胶原酶与伴随类风湿性关节炎的软骨的破坏密切相关。因此,人们将注意力集中在寻找该酶的抑制剂上。聚合合成的第一步是通过保护手性羟基酸(123)作为其苄酯(124)。羟基通过转化为其三氟酸盐125而被激活,从而向错位方向被激活。聚合合成的第一步是保护手性羟基酸(123)作为其苄酯(124)。羟基通过转化为三氟酸盐125而向错位方向激活。聚合合成的第一步开始于手性羟基酸(123)作为其苄酯(124)的保护。125与来自不对称丙二酸盐的阴离子反应生成三酯126。

西马司他的药物合成

由丙酮和甲胺合成的α-氨基腈(127)包括杂环部分的起始材料,127与氯磺酰异氰酸酯和盐酸反应得到海因(128)。中间体128用甲醛处理后,从咪唑二酮上的游离氨基上加成甲醇,然后用三溴磷酸盐将羟基转化为溴衍生物(129)。19使用该中间体(129)将126的烯醇烷基化,得到130。该产品的催化氢化导致形成相应的。在N-甲基吗啉存在下加热最后一种中间体,使含有叔丁酯的碳上的游离酸脱羧(131)。所需的立体异构体(131)优先,有效地反映了由于预先存在的相邻手性中心的存在而引起的烷基化步骤(126→130)的选择性。游离羧酸与哌啶缩合形成132。然后,剩余的酯在酸中水解以提供酸(133)。133与O-苄基羟胺的反应随后苄基的氢解然后导致异羟肟酸。因此,获得胶原酶抑制剂cipemastat(西马司他,134)。 

利莫那班的药物合成

Canabinol(大麻二酚)受体的发现导致了基于与大麻相关产品不同结构的合成激动剂和拮抗剂的研究。第一批来自这些计划的拮抗剂之一,利莫那班(140)已经表现出作为食欲抑制减肥剂的活性。将来自丙酮(135)的阴离子加到来自草酸乙酯的阴离子上得到烯酸酯(136)。它与2,4-二氯苯肼(147)的缩合导致在羰基和碱性氮之间形成亚胺,从而形成吡拉唑环(138)。提供相应的酸(139),然后在DCC存在下与N-氨基哌啶反应形成酰胺140。

 

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