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替米利芬等二芳基甲烷相关化合物的合成

长期使用化疗药物治疗癌症患者往往导致耐药性的形成。少数在药物暴露下存活的恶性细胞增殖并成为优势群体。一个严重得多的案例涉及到对一种以上药物产生耐药性的细胞系的发育,这种情况称为多药耐药性。结构相对简单的复方替米利芬(133)已被证明可增强几种化疗药物对多药耐药癌症的抗肿瘤活性。这种药的作用机理尚不清楚。本化合物由对苯基酚(131)与2-氯三乙胺(132)烷基化而成。

 

替米利芬的合成

将带有氨基的侧链移到苄基上,就得到了活性非常不同的化合物。针对毒蕈碱受体的抗胆碱能药物已被证明对治疗尿失禁非常有用。最近一个例子的合成推测开始于酯(134)到苯甲酮(135)的弗里斯重排。然后用从2-氯乙基二多丙基胺(136)中得到的有机金属试剂处理该化合物,得到苯并氢(137)。然后通过钯进行氢解得到托特罗定(138)。

 

托特罗定的合成

中风时释放大量的神经递质谷氨酸导致神经细胞受体泛滥,如N-甲基-天冬氨酸(NMDA)引起过度刺激。因此,NMDA受体拮抗剂已被研究作为预防中风损伤的药物。托特罗定结构的相对微小变化,导致NMDA拮抗剂。3,3-二氟二苯甲酮(139)与来自乙腈的锂试剂缩合生成苄基酚(140)。然后通过二硼烷将腈基还原为相应的胺。用酸处理导致叔羟基丢失并形成烯烃(141)。通过催化加氢还原双键(142)。然后,伯氨基可以通过许多过程中的任何一种转化为N-甲基衍生物,例如用甲醛和甲酸处理。然后得到NMDA受体拮抗剂德芦西明(143)。

 

德芦西明的合成

花生四烯酸级联的其中一个分支的第一个产物包括一个桥连的双叶化合物,其中一对氧原子形成一个环。从这个化合物到熟悉的五元环前列腺素的一条路线;另一条路线通向血栓素,这是级联的主要有害产物之一。阻断血栓素的化合物可用于治疗该化合物的缩血管和血小板聚集作用。最近血栓素A2受体拮抗剂的合成始于叶立德从ω-膦碳基水杨酸(145)与酮(144)的wittig缩合生成烯烃(146)。显然是专门给(e)烯烃异构体。酸水解去除乙酰基保护。该中间体与氰基咪酯148的反应导致147中的胺置换一个苯氧基。该试剂可正式视为甲酸氰胺的苯酚缩醛。中间体149与叔丁胺的反应取代剩余的苯氧基,形成相应的氰基胍。从而得到特波格雷(150)。

 

特波格雷的合成

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