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19-去甲类固醇米非司酮等的合成研究

几乎所有已知的抗雌激素都包含或多或少以三苯基乙烯为基础的非甾体化合物。他莫昔芬是这类药物中的成功案例,在治疗患有雌激素受体阳性乳腺癌的妇女中发现了广泛的用途。因此值得注意的是,携带非常不寻常的取代基的雌二醇本身的衍生物也起到雌激素拮抗剂的作用。不像它的非类固醇前体,所有这些都显示出某种程度的激动剂活性,这种制剂没有任何雌激素样活性。从长链溴69到双烯酮68的格氏试剂的共轭1,4加成提供了7-烷基化产物70,作为新连接处的异构体的混合物。在进行之前从混合物中分离出7-α异构体;然后通过水解去除硅基保护基来揭开长链末端的羟基。与溴化铜的反应用于使环A芳香化;具有温和碱基的皂化反应优先去除长链末端较少空间位阻的乙酸酯。通过苯甲酰氯的酰化将苯酚转化为相应的酯72.

从这一点上的合成路线是推测性的,因为细节不容易获得。最后的文献中间体(72)与甲磺酰氯反应生成甲磺酸73。这个基团可以被氟化硫醇上的硫取代(74)。例如,用高碘酸盐控制硫的氧化,就会生成相应的砜。酯组在3位和17位的皂化作用可产生雌激素拮抗剂氟韦列斯坦(75)。请注意,这种特定的化合物只是一种相当数量的类似取代的雌二醇衍生物,表现出纯粹的拮抗活性。

 

19-去甲类固醇的合成研究

19-去雄甾烷的合成,在11位上带有一个功能化的苯环,导致了令人惊讶的发现可以拮抗黄体酮和糖皮质激素作用的化合物。其中一种化合物米非司酮(76),更广为人知的名字是RU-486,由于它被用于非手术手段终止妊娠,很快就陷入了争议之中。最近的一个例子是asoprinosil(84),它是一种选择性更强的黄体酮拮抗剂,与糖皮质激素受体的结合减少。用双氧水处理由19-壬烷合成的二烯77,在5,10个双键处发生选择性反应生成环氧化合物78。缩醛氧在3个位置上的邻近性决定了产物的区域化学性质;的攻击更加开放α-side占立体化学。在亚铜盐存在的情况下,由对溴苯甲醛的甲基缩醛与格里纳德试剂缩合,导致双键向5,9位同时移动的共轭加到11位(79)。在17位的侧链是由碘化三甲基磺基的叶立德加到羰基上得到氧环己烷80。产物与甲氧基钠反应,开环得到醚醇81。17位羟基与碘化甲基和碱的烷基化反应产生了双(甲基醚)82。该中间体暴露于酸中会导致酮上的缩醛保护基团在3处水解,以及芳香醛的水解;AB环结上的叔醇在这些条件下脱水,恢复了双键(83)。最后这个中间体与羟胺的反应导致了95:5 (E)/(Z)比的醛肟的形成。

 

米非司酮的合成

纯化的异构体(84)目前在临床上用作子宫内膜异位症的治疗,以及与过量孕酮刺激相关的其他症状。

以17-乙基去甲肾上腺素为基础的全合成左炔诺孕酮(85)已使用多年。相应的肟最近被引入作为口服避孕药的孕激素成分。在没有特定参考的情况下,可以推测,化合物炔诺孕酮(86)是通过简单地与羟胺反应85而制备的,类似于制备相应的17乙酰氧基衍生物。

 

炔诺孕酮的合成路线

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