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胸腺嘧啶的作用:提高遗传信息的可靠性

学过一点生物的人都知道,DNA中有四种碱基(A、T、G、C),RNA中也有四种碱基(A、U、G、C)。不知道有多少人想过,这个在DNA中用T代替U的做法,对生物体有何意义,又要付出多大代价。

或许有人觉得,加上个甲基轻而易举。但是,对于生物体来说,这需要额外建立一条代谢途径。生物体先要将UDP还原成dUDP,这一步的消耗对四种碱基都是一样的,不算额外花费。如果要用dUTP合成DNA的话,随便找个激酶(核苷二磷酸激酶特异性很低),花费一个高能键就可以了。但如果要加上那个甲基,就必须先把dUDP水解成dUMP,因为那个催化尿嘧啶甲基化的酶(胸腺嘧啶核苷酸合成酶)只能以dUMP为底物。所以,先要浪费掉一个高能键,才能去进行甲基化。而且,酶催化dUMP甲基化的时候,还要消耗一个甲叉四氢叶酸。甲基不能自己到处跑,必须有个载体才行。这个载体(四氢叶酸),在把甲基转出去之后就变成了二氢叶酸,必须由一个酶(二氢叶酸还原酶)催化再生,才能再去转移下一个甲基。这个再生过程要消耗一个NADPH,相当于2.5个高能键。有了dTMP,再花费2个高能键把它变成dTTP,就终于可以去合成DNA了。

所以,这个甲基化过程,即使不计算原材料(甲基)的消耗,光能耗就高达3.5个高能键。3.5个高能键不多吗?想一想,运动的时候,骨骼肌高速酵解,每个葡萄糖能产生多少高能键?只有2个。再想想,人体基因组有多少亿碱基对?这只是一个细胞的消耗,一个生物体有多少细胞需要进行DNA复制?这种额外的能量消耗,自然界中的所有生物(除了能量过剩,整天想着减肥的人类)都承受不起,额外的消耗如果没有收益,就必然会被无情的自然选择淘汰。

胸腺嘧啶的结构

合成胸腺嘧啶的能耗不低,但这并不是唯一的代价。增加一条额外的代谢途径也是代价。这不但要进化出额外的酶,与原有途径无缝衔接,还要防止可能出现的不利情况。比如说,那个二氢叶酸还原酶,就是一个活靶子,经常被各种针对。叶酸类似物如氨基蝶呤、氨甲蝶呤等,能与二氢叶酸还原酶不可逆结合,抑制甲基的转移;一种抗菌增效剂甲氧苄啶(TMP)也是因为结构与二氢叶酸类似,所以才能抑制细菌二氢叶酸还原酶,起到抗菌增效作用。

既然合成胸腺嘧啶的代价这么大,那么好处在哪里呢?就是提高遗传信息传递的忠实性了。简单地说,如果DNA中也用U,那么就很容易在DNA复制、传递过程中出错,这种错误出现的几率不大,但如果一代一代地积累起来,就会使DNA变得面目全非。

出错的原理涉及到碱基的稳定性和细胞的修复机制。简单地说,核酸中的碱基都会缓慢地发生变化,比如自发脱氨。这就是一种自发突变,没法预防。好在频率不高,发现以后及时修复就可以了,细胞里有一些酶负责这个工作。如果用AUCG合成DNA,那么其中三种即使发生突变也很容易发现,可以迅速修复;但另外一种,脱氨之后却难以发现,也就没法修复了。是哪一种呢?就是那个——胞嘧啶。没错,不是尿嘧啶,尿嘧啶没有氨基,并不会脱氨。但是胞嘧啶会脱氨,而且脱氨以后会变成尿嘧啶。这样一来,如果看到一个尿嘧啶,完全无法判断它究竟是本来就是尿嘧啶,还是胞嘧啶脱氨变成的。所以,生物体在合成DNA的时候,就干脆用胸腺嘧啶代替尿嘧啶,这样就可以与胞嘧啶脱氨生成的尿嘧啶区分开。然后,将DNA中出现的所有尿嘧啶全都修复成胞嘧啶就行了。

那么,RNA为什么可以用尿嘧啶呢?因为RNA和DNA是不同的,RNA是一次性的临时物品,不像DNA,一代传一代,永远不会丢弃,像个传家宝一样。RNA分子小,使用时间短,出现脱氨的几率本来就很小,即使出了错误,也就合成几个错误的蛋白而已,很快这个RNA就降解了,新合成的RNA还是正确的。也就是说,突变不会积累,不会遗传,所以RNA是不用修复的,可以采用“廉价”的尿嘧啶。

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