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嘌呤核苷酸的从头合成

人体利用嘌呤核苷酸整个甘氨酸分子(原子4,5,7),天冬氨酸的氨基氮(原子1),谷氨酰胺的酰胺氮(原子3,9),叶酸-一碳库的成分(原子2,8),来自葡萄糖的二氧化碳,核糖5-P和大量以ATP形式存在的能量。在从头合成中,IMP(肌苷酸)是形成的第一个核苷酸。然后将其转换为AMP(腺苷酸)或GMP(鸟苷酸)。

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磷酸核糖焦磷酸(PRPP)

由于嘌呤是作为核糖核苷酸合成的(而不是作为自由碱基),一个必要的先决条件是合成活化形式的核糖5-磷酸。核糖5-磷酸与ATP(三磷酸腺苷)反应生成5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)。

PRPP磷酸核糖焦磷酸的生产反应

这种反应发生在许多组织中,因为PRPP有许多作用:参与嘌呤和嘧啶核苷酸合成、NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)形成等。该酶受到多种化合物(二磷和三磷酸盐,2,3-DPG)的严格控制,大概是为了使PRPP的合成与最终出现的产物的需要相匹配。

从头开始嘌呤核苷酸合成活跃地发生在肝脏的细胞质中,在那里所有必需的酶都以大分子聚集体的形式存在。第一步是用谷氨酰胺的酰胺基团取代PRPP的焦磷酸酯。该反应的产物是5-磷酸核糖胺。置于糖的碳1上的胺基成为最终嘌呤环的氮9。

通过反馈抑制,酶受到严格的变构控制。AMP,GMP或IMP自己抑制酰胺转移酶,而AMP+GMP或AMP+IMP一起协同作用。这是一种精细的控制,可能是酶逐分钟调节的主要因素。核苷酸通过使小的活性分子聚集成较大的非活性分子来抑制酶。

PRPP也可以发挥调节速率的作用。正常的细胞内PRPP浓度(会波动)低于PRPP的酶的Km,因此通过增加底物浓度来提高反应速率的潜力很大。动力学为S型曲线。该酶对[Gln]的变化不是特别敏感(动力学是双曲线的,[Gln]近似于Km)。非常高的[PRPP]还通过使大的非活性聚集体解离回小活性分子来克服正常的核苷酸反馈抑制。

嘌呤的从头合成是一个复杂的,耗费能源的途径。它是被小心控制的。

嘌呤核苷酸从头合成的反应步骤

IMP的形成

一旦承诺步骤产生了5-磷酸核糖胺,分子的其余部分通过一系列加成而形成,首先是5-,其次是6-元环。(注:原子的编号为完整嘌呤环的编号,中间化合物的名称等未给出。) 整个甘氨酸分子,以ATP为代价添加到氨基上,最终提供嘌呤环的原子4、5和7(5-磷酸核糖胺的氨基变成嘌呤环的氮N)。需要一个更多的原子来完成五元环部分,并以5,10-亚甲基四氢叶酸的形式提供。

然而,在发生环合之前,谷氨酰胺的酰胺加到碳4上开始六元环部分(变成氮3)。此添加需要ATP。另一个ATP需要连接碳8和氮9以形成五元环。

肌苷酸的生成

下一步是添加二氧化碳(作为羧基)以形成环的碳6。天冬氨酸的胺基添加到羧基上,随后除去富马酸。氨基现在是最后一个环的氮1。这个过程对于天冬氨酸的氨基的使用是典型的,需要ATP。嘌呤环的最后一个原子,碳2,由10-甲酰基四氢叶酸提供。环的关闭产生嘌呤核苷酸,即肌苷酸IMP。请注意,该流程的这一部分至少需要4个ATP。在任何时候都没有游离的碱基或核苷酸。

AMP和GMP的形成

IMP生产后可以成为AMP或GMP。GMP的形成要求IMP首先用NAD氧化成XMP。2位的氧被谷氨酰胺的酰胺N取代,代价是ATP。同样,GTP提供将IMP转换为AMP的能量。氨基由天冬氨酸以类似于形成环的氮1的机制提供。除去作为富马酸的天冬氨酸的碳,留下作为腺嘌呤环的6-氨基的硝基。单磷酸酯很容易转化为二和三磷酸甘油酯。

IMP转化为AMP或GMP

从头合成的控制机制

嘌呤核苷酸合成的控制有两个阶段。通过核苷酸抑制和/或PRPP在酰胺转移酶步骤中控制整个合成。控制的第二阶段涉及在ATP和GTP之间保持适当的平衡。每一个都通过提供能量来刺激另一个的合成。反馈抑制也控制分支部分,因为GMP抑制IMP向XMP(黄苷酸)的转化,AMP抑制IMP向腺苷酸琥珀酸的转化。

从头合成的控制机制

有些人也许会想象,控制操作以这样一种方式,如果只有一个所需的两个核苷酸,会有部分抑制从头合成,因为高水平的其他和IMP合成将指向所需的核苷酸的合成。如果两个核苷酸都有足够的数量,它们对氨基转移酶的协同作用将导致几乎完全抑制从头合成。

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