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阿替克林等吡啶类药物的合成路线

与胆碱能受体相互作用的药物已经被广泛研究用于阿尔茨海默病的治疗。到目前为止讨论的大多数化合物都结合在毒蕈碱位点。另一种方法是给与胆碱能烟碱受体结合的药物。一种结构上与尼古丁本身密切相关的化合物目前正在临床上进行研究。该试剂的合成开始于从尼古丁(1)获得的二卤代吡啶(2)。在钯存在下,将其与来自乙炔的单硅基衍生物偶联:三苯基膦和碘化铜通过乙炔部分3取代芳环上的碘。然后通过在乙酸中用锌还原去除环上的氯 ...

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阿伐美林等四唑类药物的合成路线

虽然阿尔茨海默病的确切病因仍不清楚,但有证据表明,提高乙酰胆碱(AcCh)水平可以有效地治疗这种疾病。大多数方法的目的是设计胆碱酯酶抑制剂,这种酶可以破坏AcCh。另一种完全不同的方法是开发具有胆碱能活性的化合物。例如,四唑阿伐美林(230)被开发为一种生物同位素的毒蕈碱胆碱能化合物槟榔碱(222)。这个设计基于这样一个事实:游离四唑上的质子显示出与羧酸相当的pKa。完全取代的四唑如在230中,因 ...

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阿瑞匹坦等三唑类药物合成路线

癌症化疗药物的使用往往伴随着严重的恶心和呕吐。5-羟色胺拮抗剂,如恩丹西酮,是第一类止吐药物,为接受化疗的患者提供缓解。P物质参与调解呕吐反射,为寻找治疗恶心的化合物提供了另一个靶点。P物质相关的神经激肽HNK-1直接参与这种反射的证明导致了寻找特定的拮抗剂。拮抗剂阿瑞匹坦(200)的立体选择性合成开始于手性对氟苯甘氨酸(190)的制备。苯乙酸酯(187)与手性助剂(186)偶联得到酰胺(188) ...

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雷帕拉赞等嘧啶类药物的合成路线

目前所有被批准的作为钠-钾泵抑制剂的胃酸分泌抑制剂的结构包括各种取代的吡啶基磺酰苯并咪唑。一个结构上非常独特的化合物,基于一个嘧啶片断,具有与苯并咪唑类药物相同的活性。在另一种聚合合成中,β-苯乙胺(53)与乙酸酐反应生成酰胺54。用聚磷酸(PPA)处理,然后闭合环形成二氢异喹啉(55)。硼氢化钠则降低了烯胺的功能以产生片段56。在用于构建嘧啶环的经典序列中,苯胺(57)与氰胺缩合。向试剂中的腈添 ...

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伏立康唑和泊沙康唑药物的合成

当一个额外的氮原子插入到非常重要的杂环中时,抗真菌活性保留在“康唑”系列的化合物中。三氮唑类抗真菌剂的制备始于嘧啶环的构建。因此,β-酮酯(164)与甲脒的缩合导致嘧啶165。用氧氯化磷处理中间体165导致相应的氯化化合物(166)。例如,通过1,2,4-三氮唑与苯酰氯(167)的烷基化可以获得关键中间体168。将具有强碱的嘧啶(166)处理后的烯醇添加到168中的羰基上。得到的叔醇(169)作为 ...

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达布非酮等咪唑和吡唑类药物的合成

一种相对简单的噻唑已被证明是一种相当有效的消炎剂。达布非酮(143)在结构上与所有先前的非甾体抗炎药截然不同,它在过程的最开始抑制花生四烯酸级联的双臂。这实际上切断了前列腺素和白三烯的生产。该试剂由取代苯甲醛141与噻唑酮(142)的烯醇缩合而成。尿酸是内源性含氮化合物代谢的主要产物之一。导致这种嘧啶碱在血液中积累的代谢紊乱会导致痛风,这是一种由于尿酸在关节中沉积而引起的痛苦状况。尿酸噻唑非布索坦 ...

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奥莫康唑等咪唑和吡唑类药物的合成

到目前为止,已经确定“康唑”抗真菌剂通过抑制真菌生命周期所必需的类固醇的合成来攻击真菌。实际上,该类抗真菌药剂中的每一种抗真菌药剂都将咪唑环并入其结构中。因此,毫不奇怪,这一部分在最近的康唑中以烯胺的形式被发现。这种药剂的起始材料(83),例如,可以通过溴化丙基苯酮(81)然后用咪唑置换卤素来制备。将来自酮的烯醇与侧链片段(84)进行烷基化,得到抗真菌药物奥莫康唑(85)。 已发现组胺H ...

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替马考昔等恶唑类药物的合成

发现非类固醇抗炎药(NSAID)的功效在于抑制环氧合酶(COX),催化前列腺素形成的酶随后在一段时间后发现该酶出现在几个亚型中。几乎同时发现COX-2的特异性抑制剂,NSAIDS承诺减少炎症,避免产生维持胃壁完整性的前列腺素。市场上第一个药物塞来昔布取得巨大成功,导致了在竞争实验室中对该类结构-活性关系(SAR)的详细研究。对活性的最低要求似乎涉及五元杂环上相邻位置上的两个芳环。最近的条目,til ...

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恩扎妥林、阿屈留通等单杂环化合药物的合成

蛋白激酶由一系列密切相关的酶组成,它们分解酶中羟基的磷酸化,调节多种生理过程。磷酸化可能开启或关闭靶蛋白的功能。参与细胞增殖的蛋白C激酶(PKC)抑制剂作为潜在的药物受到了特别的关注。复杂发酵产物Staurosprin(星形孢菌素)是一种PKC抑制剂,在一系列生物分析中显示出抗肿瘤活性,但被证明毒性太大而不能作为药物使用。相对简单的类似物,ruboxystaurin/ruboxistaurin对特 ...

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维达列汀等单杂环化合物的合成

蛋白酶二肽肽酶(DPP)与血糖控制密切相关。该酶调节激素样肽生长素的水平,通过将分子裂解为非活性形式来刺激胰岛素的释放。DPP的抑制实际上延长了胰岛素的作用。这有助于防止标记糖尿病的血糖水平升高。蛋白酶抑制剂vidagliptin(维达列汀,7),其部分地模仿DPP中的终端序列,已发现在2型糖尿病中维持胰岛素水平。尽管在相对活性的α-氨基腈功能的结构中存在,但抑制显然是可逆的。在收敛合成中构建一种 ...

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