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亲脂性5-氟尿嘧啶衍生物的合成方案研究

5-氟尿嘧啶是一种抗代谢抗肿瘤药物,于1957年合成。由于对各种原始固体肿瘤具有广泛的活性和透过血脑屏障的能力,目前也被用于临床实践中。另外一个重要的要点是5-尿嘧啶的成本相对较低。然而,5-氟尿嘧啶的实质全身毒性和肿瘤对它的耐药性发展较快,所以需要寻找更完善的应用方法。主要是那些与正常情况相比提高药物进入恶性肿瘤细胞和组织的选择性,从而增加其治疗指数的方法。

这些方法之一是设计作为5-氟尿嘧啶前体的衍生物,包括那些增加5-氟尿嘧啶分子亲脂性的衍生物。亲脂性可以促进药物进入肿瘤细胞,与正常细胞不同的是,肿瘤细胞具有更高的流动性和细胞膜的紊乱。第一类衍生物中的1-呋喃基衍生物显示了这种方法的有效性。目前已知有数百种不同种类的5-氟尿嘧啶衍生物。其中一些衍生物的临床试验表明,它们的治疗指数比最初的5-氟尿嘧啶高得多。但是,这种效果仍然有限。

研究了将5-氟尿嘧啶并入脂质体水内的可能性;然而,发现小的水溶性分子以很快的速度通过脂质体双层,这对将这些制剂用作ATAs的可能性产生了一些怀疑。建议将5-氟尿嘧保留在脂质体的水空间中作为铜配合物的一部分;与原来的5-氟尿嘧啶相比,该制剂在(体内)实验中显示出更高的有效性。这些方法的共同缺点是将水溶性药物注入脂质体的水内部的复杂方法和掺入的不完全。

将L-FU(L-氟尿嘧啶)并入纳米尺寸的载体中,主要是脂质体,更准确地说,是脂质体双层。其在这方面具有很大的优势,这些是将L-氟尿嘧啶并入脂质体的容易和完整,药物在血液中的低损失,以及其直接跨膜转移到肿瘤细胞的可能性;后者可以改变制剂的细胞内流量。

脂质体形式的药物与其天然形式相比,其功效增加也是由于所谓的被动运输的结果,这是由于肿瘤中有缺陷的毛细血管壁对于脂质体具有更高的透过性。通过将ATAs并入负载的脂质体中,进一步提高了对肿瘤的药物输送的选择性。通过在肿瘤细胞膜表面的配体仿射的脂质体中掺入ATAs,可以进一步提高药物递送肿瘤的选择性。

在选择用于结合到脂质体中的L-氟尿嘧啶时,其N-酰基衍生物,主要是脂肪酸衍生物,值得注意。在物理化学参数中,它们的链最适合脂质体双层的非极性残基,以这种方式促进L-FU的掺入,5-氟尿嘧啶和相关杂环的N-酰化方法已经很好地阐述;在这种情况下,5-FU的酰化通常发生在杂环的NM位置,然而,对一些酰化杂环性质的研究表明,5-FU的脂肪族M-酰基衍生物的稳定性较低;在无水体系和弱酸性条件下,它们很容易水解,因此,在pH7.4和37℃下,NM-十二酰基-5-氟尿嘧啶的寿命(t1/2)为~5min。据判断,1-硬脂酰基-5-氟尿嘧啶具有大致相同的稳定性;在pH>8时,该化合物的稳定性相当高。另一方面,结合到脂质体中的5-FU邻甲苯基衍生物是相当稳定的。

之所以选择n -酰基L-FUs作为实验对象,是因为它们容易合成,而且很容易被整合到脂质体中;主要的问题是选择的酸的衍生物要满足上述标准,并且在细胞内释放5-FU时不会形成更多的毒性化合物。

亲脂性5-氟尿嘧啶衍生物的合成方案

图1. 亲脂性5-氟尿嘧啶衍生物的合成方案

1-棕榈酰基-5-氟尿嘧啶(I)被选择作为参考标准。这种物质类似于1-硬脂酰基-5-氟尿嘧啶,其性质在[21]中有详细描述。当选择其他衍生物进行研究时,虽然[22]的作者没有直接证明邻甲苯基5-氟尿嘧啶衍生物(3-酰基结构被分配给它)水解的稳定性,但我们以关于它们在碱性介质中稳定性的少数可用数据为指导。尽管[22]的作者没有直接证据证明邻甲苯5-氟尿嘧啶衍生物(其中3-酰基结构被指定)对水解的稳定性,间接证据表明,该化合物比硬脂酰基类似物[21]更稳定。我们还提出,这种更大的稳定性是由于甲苯衍生物中的酰胺键比硬脂酰基衍生物更少的空间可及性。曲拉酰基L-FUS是合乎逻辑的;然而,芳酰基残基必须通过增加它们的亲脂性来修饰,因为有报告的数据表明邻甲苯5-氟尿嘧啶衍生物在脂质体双层中很难保留。因此,另外两个L-FU,(II)和(I),通过将分别由N-肉豆蔻酰基或N-油酰基另外脂化的PAB残基并入5-FU中获得。最后,合成了作为5-FU衍生物的N1-(金刚烷-1-羰基)-5-氟尿嘧啶(IV),该衍生物具有对酰胺基团的最大限制(图1)。

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