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5-氟尿嘧啶的合成

5-氟尿嘧啶(1)是一种类似于用于生化研究的尿嘧啶的细胞毒性物质,在医学上也有一定的应用价值。尿嘧啶的这种衍生物通常是通过图一所示的全合成来制备的,它需要使用一种持久的、隐蔽的毒素,即氟乙酸。氟氧基-三氟甲烷(CF3OF)是迄今为止困难的芳香族化合物直接亲电氟化的有用试剂,这使我们考虑到CF3OF与尿嘧啶(2)(或其适当衍生物)的反应可能直接导致5-氟尿嘧啶(或其衍生物),从而构成此类化合物的方便合成。尿嘧啶直接转化为5-氟尿嘧啶可以通过亲电氟化以较高的产率完成。

5-氟尿嘧啶的合成

众所周知,嘧啶环5位的亲电取代。尿嘧啶本身在第5位进行硝化而没有并发反应,并与卤素反应以提供至少最初的5-取代产物。尽管后一种反应通常通过向初始取代产物添加卤素而进一步复杂化,但可以实现成功的单卤化反应。我们发现尿嘧啶溶于水,三氟乙酸,或优选其混合物,与CF3OF反应缓慢但清洁,以提供5-氟尿嘧啶和第二物质的混合物,其比例可变。伴生产物相当不稳定,可以通过加热顺利转化为5-氟尿嘧啶。实际上,在总粗反应产物的真空中加热,通过升华5-氟尿嘧啶导致分离,产率约为85%。

I的前体在UV中没有高强度的吸收,在红外或19FNMR谱中没有NO-OCF3或CF3CO-吸收,在1HNMR谱中在δ5-6ppm处表现出一系列复杂的共振。这些特性,加上热转化为5-氟尿嘧啶,表明该材料是尿嘧啶的加成产物。由Φ*207.6处的双峰(J=45 Hz)和组成C4H5N2O3F组成的19FNMR谱导致该产品的表达式3。由于反应介质中存在水,以5-氟尿嘧啶为代价的加合物3的形成如预期的那样被促进,这是幸运的,因为当1与CF3OF进行某些反应以提供过氟化的副产物时,加合物3对CFsOF基本上是惰性的,并且水介质因此确保了非常干净的反应产物。

虽然我们发现尿嘧啶在与高氯氟(FClO3)接触的条件下比确保与CF3OF反应所需的条件强得多,但这种底物确实与氟元素发生了强烈的反应。尽管在尿嘧啶与F2的反应中生成了小的5-氟尿嘧啶,但在真空中对反应混合物进行加热,使5-氟尿嘧啶升华分离,产率约为60%。该反应生成的5-氟尿嘧啶前体的光谱和色谱性质表明它与3类似或相同。因此,虽然可以直接氟化与元素氟尿嘧啶可能承受5-氟尿嘧啶的产量与那些通过氟化CF3OF,后者试剂的反应是更容易控制和试剂本身更适合利用通常的实验室技术。

值得指出的是,由于现有的5-氟尿嘧啶转化为其他5-氟嘧啶衍生物的方法,本文所述的方法提供了此类衍生物的合成,特别是重要的5-氟胞嘧啶。

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