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卡培他滨及其衍生物的合成

癌症仍然是全球仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。在过去的十年中,许多种类的具有不同新颖结构的抗肿瘤药物被引入市场或正在开发中。然而,对现有药物进行结构修饰以提高效力并克服副作用是基因聚合被认为是一种更实用的策略。5-氟尿嘧啶(5-FU,图1)是胸苷酸合成酶抑制剂的标准化疗药物,主要用于治疗一些实体肿瘤,如乳腺癌、结直肠癌和胃癌。不幸的是,5-FU的肿瘤选择性差,并且在骨髓、胃肠道、中枢神经系统和皮肤中具有很高的毒性发生率。通过肿瘤选择性递送的前药策略来减少这些副作用的许多尝试已经被尝试,并且已经成功地开发了几种口服5-FU前药,例如替加氟,卡莫氟,多西氟尿嘧啶(5‘-DFUR),特别是卡培他滨(图1)。据报道,卡培他滨原封不动地通过肠道粘膜,然后选择性地将5-FU通过其酶进入肿瘤组织:首先通过肝脏中的羧酸酯酶转化为5‘-脱氧胞苷(5’-DFCR),然后通过胞苷脱氨酶转化为5‘-DFUR,最后通过胸苷磷酸化酶(DThdPase)转化为5-FU。后两种酶优先定位于肿瘤组织中。

 

5-氟尿嘧啶及其前体药物的结构

图1. 5-氟尿嘧啶及其前体药物的结构

加洛西他滨(图1)是一种N4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)卡培他滨衍生物,在小鼠肿瘤模型中被发现是高效和安全的,但在人类和猴子中的生物利用度很低,因为它不能很好地转化为5’-DFCR。Jhansi等人报道了胞苷-5’-脱氧-5-氟-N4-芳氧羰基-环-2’,3’-碳酸盐(I和II,图1)具有比5-氟尿嘧啶更好的体外抗肿瘤活性,以及比卡培他滨更有效的体内抗白血病细胞株L1210。

上述结果激发了我们在这一领域探索更深层次的东西的极大兴趣。我们最初试图设计一系列含有N4-芳氧羰基的卡培他滨衍生物,而不是卡培他滨的N4-戊氧羰基。不幸的是,这些衍生品最终被证明是不稳定的,并且很容易分解。例如,化合物I和II在室温下存放7d后,通过高效液相色谱(HPLC)面积归一化方法可使纯度降低约40%-75%。令我们惊讶的是,中间体3(方案1)被发现具有良好的化学稳定性和强大的抗肿瘤活性。

基于这些发现,我们推测最常见的氨基保护基叔丁氧羰基(BOC)部分,如卡培他滨的戊氧羰基,也应该被羧酸酯酶水解。一系列卡培他滨衍生物,在N4位含有Boc和芳氧基羰基或烷基(如甲基)取代基,以及3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-y1-(2,2,6-三甲基四氢呋喃-[3,4-d][1,3]二氧-4-基或(6-甲基-2-氧代四氢呋喃-[3,4-d] 二氧杂环戊烯-4-基部分在1-位。 我们的主要目标是提高化学稳定性和优化这些化合物对人类癌细胞系的效力。

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