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5-氟胞嘧啶的化学性质和作用机制

5-氟胞嘧啶的化学性质

5-FC(5-氟胞嘧啶;氟胞嘧啶;4-氨基-5-氟-2(1H-嘧啶))是一种白色结晶固体物质,溶于水(在25℃时为1.5g/100mL),pKa为3.26。它是胞嘧啶的5-氟类似物,胞嘧啶是自然存在于身体内部的化学成分(图1)。

 

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图1.胞嘧啶(A)、氟胞嘧啶(B)和5-氟尿嘧啶(C)的化学结构

5-氟胞嘧啶的作用机制

5-氟胞嘧啶本身没有抗真菌活性。该化合物的抗真菌活性是由于敏感真菌细胞内5-氟胞嘧啶快速转化为5-氟尿嘧啶(图1)。因此,为了使5-氟胞嘧啶作为抗真菌化合物具有活性,必须满足两个主要要求:5-氟胞嘧啶必须被细胞吸收,并且必须转化为5-氟尿嘧啶。

5-氟胞嘧啶通过胞嘧啶渗透酶被敏感细胞吸收,该酶也是腺嘌呤,次黄嘌呤和胞嘧啶的运输系统。由于相同的运输路线,后一种化合物能够拮抗5-氟胞嘧啶的摄取。载流子系统依赖于能量并耦合到质子梯度。pH对动力学常数的影响指向一个质子与一个底物分子一起与运输系统相关联的化学计量学。

一旦进入真菌细胞,5-氟胞嘧啶通过胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨为5-氟尿嘧啶。这一步骤的特异性对于5-氟胞嘧啶的窄抗真菌谱至关重要。缺乏胞嘧啶脱氨酶的真菌对这种抗真菌药物不敏感,因为5-氟胞嘧啶本身没有抗真菌活性。另一方面,5-氟尿嘧啶不能用作抗真菌药物,不仅因为它对哺乳动物细胞具有很高的毒性,而且它还只能被真菌细胞少量地吸收。

在通过胞嘧啶渗透酶将5-氟胞嘧啶摄取到敏感真菌细胞中并通过胞嘧啶脱氨酶转化为5-氟尿嘧啶后,通过使用5-氟尿嘧啶作为抗真菌活性剂。我们可以区分出两种机制(图2)。第一种机制涉及随后5-氟尿嘧啶通过5-氟尿嘧啶一磷酸(FUMP)和5-氟尿嘧啶二磷酸(FUDP)转化为5-氟尿嘧啶三磷酸(FUTP)。FUTP被结合到真菌RNA中代替尿苷酸,这改变了tRNA的氨酰化,扰乱了氨基酸池和蛋白质的合成。这最终导致蛋白质合成的抑制。第二个机制是5-氟尿嘧啶通过尿苷一磷酸焦磷酸化酶代谢成5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸(FdUMP)。FdUMP是胸苷酸合成酶的有效抑制剂,胸苷酸合成酶是胸腺嘧啶核苷的重要来源,是DNA生物合成的关键酶。因此,通过这种机制抑制真菌细胞的DNA合成,这两种5-氟胞嘧啶的作用机制已经在一项使用氟-19-磁共振光谱分析(19F-NMR)的研究中得到了证实。目前还不完全清楚这两种不同的5-氟胞嘧啶活性途径对5-氟胞嘧啶的总抗真菌作用是否同等重要。以5-氟胞嘧啶易感白念珠菌菌株为研究材料,发现5-氟胞嘧啶的易感性与抑制RNA和DNA合成、5-氟尿嘧啶掺入RNA、抑制核糖体蛋白合成、FdUMp水平呈正相关。然而,一些菌株的5-氟尿嘧啶的掺入量减少或FdUMP水平降低,这表明这两个途径并不一定相互关联,两者都可能与5-氟胞嘧啶活性有关。尽管有这些发现,5-氟胞嘧啶抑制真菌细胞DNA合成的重要性仍存在争议。

由于预处理前耐药菌株(约10%的白色念珠菌分离株)的出现和治疗期间许多真菌的耐药性的发展,5-氟胞嘧啶作为单一试剂的使用受到限制。在绝大多数情况下,5-氟胞嘧啶与其他药物同时使用,主要是两性霉素B,用于治疗全身性真菌病。5-氟胞嘧啶和两性霉素B的联合使用增强了这两种药物的抗真菌活性,如Medoff等首先显示的。在5-氟胞嘧啶与两性霉素B联合使用的情况下,耐5-氟胞嘧啶菌株对5-氟胞嘧啶摄取的增强是由于真菌细胞膜的通透性的改变。对5-氟胞嘧啶敏感的菌株对5-氟胞嘧啶的摄取不会被两性霉素改变,因此这两种药物的单独或顺序作用及其协同作用被提出。

 

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图2.5-氟胞嘧啶的真菌内途径和作用方式。缩写:5-FC,5-氟胞嘧啶;5-FU,5-氟尿嘧啶;FUMP,5-氟尿嘧啶单磷酸;FUDP,5-氟尿嘧啶二磷酸;FUTP,5-氟尿嘧啶三磷酸;FdUMP,5-氟脱氧尿嘧啶单磷酸。

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