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5-氟胞嘧啶作用原理及其前药介绍

5-氟胞嘧啶的作用原理

5-氟胞嘧啶(5-FC),也称为氟胞嘧啶,于1957年第一次生产。它是一种抗真菌药物,属于氟化嘧啶类似物家族。它可以在真菌内部转化为氟尿嘧啶,抑制真菌蛋白质的合成。具体地说,氟胞嘧啶在真菌内转化为细胞抑制性氟尿嘧啶,氟尿嘧啶被激活并产生5-氟尿嘧啶磷酸酯,通过与RNA生物合成相互作用,干扰真菌某些必需蛋白的产生。此外,5-氟胞嘧啶还可以转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸酯,从而抑制真菌DNA的合成。

5-氟胞嘧啶对真菌细胞的作用

图1 5-氟胞嘧啶对真菌细胞的作用示意图。

5-氟胞嘧啶的作用机理

5-氟胞嘧啶前药可以被胞嘧啶脱氨酶催化,从而产生高细胞毒性药物5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶已被用作胸苷酸合成酶(TS)抑制剂来治疗癌症。它通过阻断胸苷酸合成酶的作用来阻断胸苷的合成。然而,胸苷是DNA复制所需的关键核苷材料。胸苷酸合成酶甲基化脱氧尿嘧啶核苷一磷酸酯(dUMP)合成胸腺嘧啶核苷一磷酸酯(dTMP)。给药5-氟尿嘧啶导致DTMP的稀缺,分裂的癌细胞通过无胸腺死亡进行细胞死亡。亚叶酸钙提供了还原叶酸的外源性来源,以稳定5-FU-TS复合物,从而促进5-氟尿嘧啶的细胞毒性。

氟尿嘧啶的代谢与Smug1的作用

图2 氟尿嘧啶的代谢与Smug1的作用。氟尿嘧啶被转换为活性前体FUTP、FdUTP和FdUMP;它们可以分别被纳入RNA、DNA或抑制TS。

基于5-氟胞嘧啶的抗体导向酶前药疗法(ADEPT)

5-氟胞嘧啶结合胞嘧啶脱氨酶(CD)已被用作ADEPT的前药。胞嘧啶脱氨酶是在细菌和酵母中发现的一种微生物酶,它可以将抗真菌药物5-氟胞嘧啶转化为抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)。该酶与L6单克隆抗体相连,形成识别H2981肺腺癌抗原的结合物。结果显示,体内存在很高的肿瘤/血液L6-CD比值(42/1)。此外,5-氟胞嘧啶的剂量明显高于5-氟尿嘧啶。与全身应用5-氟尿嘧啶相比,L6-CD将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶导致瘤内5-氟尿嘧啶增加17倍。重要的是,5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶在血液、肾脏和肝脏中的含量很低。这表明,与全身药物治疗相比,单克隆抗体-酶结合抗肿瘤前体药物可显著增加瘤内药物浓度。

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