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5-氟胞嘧啶合成路线改进:以2-氰基-2-氟乙烯酸酯为中间体合成5-氟胞嘧啶(3)

5-氟胞嘧啶的合成

16a与O‐甲基异脲半胱氨酸环化将生成5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-胺17。2-甲氧嘧啶已知水解成2-羟基嘧啶(或更确切地说是它们的氧化-互变异构物)在酸水溶液中加热。在甲醇/水中,用少量过量的邻甲基异脲半胱氨酸搅拌16a,产量为41%。随后在6n盐酸中水解,得到高纯度的5-FC 1,收率57%(方案5)。

 

16a与O-甲基异脲半硫酸盐的环缩合。

 方案5 16a与O-甲基异脲半硫酸盐的环缩合。

烯醇16a与S-甲基异硫脲半硫酸盐环合得到5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺18,产率83 %,水解生成5-FC已有报道。在浓氢溴酸中沸腾产生5-FC,产率为51 %(方案6)。由于强酸性条件可能导致水解得率较低,因此研究了另一条路线。

 

16a与S-甲基异硫脲半硫酸盐的环缩合。

方案6 16a与S-甲基异硫脲半硫酸盐的环缩合。

2-(甲磺酰基)嘧啶也很容易氧化成相应的砜,这些砜特别容易碱性水解。在钨酸盐催化下用H2O2氧化18得到相应的砜19,产率为90 %。随后在氢氧化钠水溶液中水解得到66 %的产率。通过两个步骤,可以72 %的产率获得5-FC(方案7)。

 

18到5-FC的氧化和水解

方案7 18到5-FC的氧化和水解

另一种方法是将16a与盐酸胍缩合成相应的2,4‐二氨基嘧啶20。已知这些嘧啶在2‐位置上进行选择性重氮化/水解。在与S‐甲基异硫脲半胱氨酸盐相同的条件下,与盐酸胍的反应产生了20个及大量的杂质。当反应在碱(NaOMe)存在下进行时,得到20高纯度的产物,收率89%。后一种反应也适用于较便宜的胍碳酸盐(91%)。20的重氮化最终提供5‐FC, 83%的收率(方案8)。

 

16a与胍的环化反应。

方案8 16a与胍的环化反应。

本文提出的路线被认为与使用衍生方法在工业规模上合成5-FC是兼容的。对路线的初始优化进行了研究。关于先前在表3中描述的Claisen型缩合,观察到在隔离期间在母液中丢失了相当部分的烯醇16。

5-氟胞嘧啶的叠合合成路线

开发了一种叠合方法,以更高的产率提供氟化嘧啶20。氟乙腈完全消耗后,反应混合物在真空中浓缩。将碳酸胍溶解在甲醇钠的甲醇溶液中,并在室温下滴加现在浓缩的钾(Z)-2-氰基-2-氟乙烯酸钾16a溶液。反应混合物在在室温下搅拌24小时,直到观察到原料的完全消耗。反应完成后,将反应混合物过滤,真空浓缩,2‐丙醇再溶解,活性炭脱色。真空浓缩提供了82 wt‐%产量的嘧啶20,未进一步纯化。采用40℃重氮化,5‐FC的收率为80%。(方案9)。

 

叠合合成5-FC

方案9 叠合合成5-FC。

特别值得注意的是,来自7的所有新路线都不需要色谱步骤。目前正在研究使用16来合成其他含氟杂环化合物。

综上所述,开发了几条通往5-氟胞嘧啶的短路线。不需要色谱步骤,仅使用廉价的化学品。每种情况下的关键步骤是氟乙腈与甲酸乙酯的Claisen型缩合反应,提供迄今未知的(Z)-2-氰基-2-氟乙烯-1-醇。虽然它与尿素的直接环合反应只得到中等的产率,但异硫代铀铵和胍盐允许环合,各自的产物可以高效地转化为5-FC。

(完)

本文由5-氟胞嘧啶整理发布,素材来源于网络,版权归作者所有,转载请注明出处!


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