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5-氟胞嘧啶合成工艺的改进研究:以2-氰基-2-氟乙烯酸酯为中间体合成5-氟胞嘧啶(1)

5-氟胞嘧啶合成工艺研究 前言:由于5-氟胞嘧啶(5-FC)具有抗HIV引起的真菌感染的活性,并且在临床上非常重要的抗HIV药物恩曲他滨(FTC)的合成中用作关键中间体,因此对它的需求十分迫切。我们研究了一种以氯乙酰胺为起始原料,经过简单、低成本的五步合成5-FC改进工艺。总收率达到46 %,并且该路线没有任何色谱纯化。先前未知的关键中间体(Z)-2-氰基-2-氟乙烯酸酯是通过从氟乙腈进行Claisen型缩合得到的。由于用尿素直接环合只能得到较低的产率,5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-胺,5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺和5-氟代嘧啶-2,4-二胺作为合成中间体。

艾滋病相关的隐球菌脑膜炎是免疫功能低下患者的致命性真菌感染,导致全世界约15%的艾滋病相关死亡。一线疗法通常以两性霉素B和5-氟胞嘧啶(5-FC)组合用药。5-氟胞嘧啶在世界卫生组织的基本药物清单上,同时也是合成细胞抑制剂卡培他滨(Xeloda®)和核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨(FTC, Truvada®成分)的关键中间体,这是一种非常重要的抗艾滋病毒药物(图1)。

5-氟胞嘧啶(1)、卡培他滨(2)和恩曲他滨(3)的结构

5-氟胞嘧啶(1)、卡培他滨(2)和恩曲他滨(3)的结构

然而不幸的是,5-氟胞嘧啶尚未在大多数非洲国家和亚洲大部分地区注册使用,缺乏通用制造商使得5-氟胞嘧啶在世界范围内的使用受到了限制。因此,对这种不可或缺的化合物采用新的、负担得起的简单合成方法,对5-氟胞嘧啶的仿制生产有很大的促进作用。5-氟胞嘧啶合成的关键在于氟原子引入。目前只有几种5-氟胞嘧啶合成方法可用,其中大多数使用具有高成本和腐蚀性的气态F2的亲电氟化方法。而且,在工业规模上处理氟气还会带来额外的问题。因此,我们选择在合成的早期阶段进行亲核氟化。Duschinsky等人使用了一种不同的早期氟导入策略。(方案1).这种有趣的方法提供了5-氟胞嘧啶,在5个步骤中的产率为11 %,但使用了相对昂贵的S-乙基异硫代溴。

 

Duschinsky等人的5-氟胞嘧啶合成步骤

方案1 Duschinsky等人的5-氟胞嘧啶合成步骤

遵循Duschinsky关于早期引入氟以制备5-氟胞嘧啶的概念,我们可以尝试在不同的无环前体上进行Finkelstein反应以开发新的5-氟胞嘧啶合成方法。然而,该方法需要进行改进,以便将廉价和容易获得的化学品用于工业上批量生产的过程。因此,氟乙腈(FAN,8)作为一种有吸引力的中间体出现。氟乙腈很容易从氯乙酰胺(7)中通过两个步骤(卤素交换,脱水)得到,这两个步骤在文献中都是已知的。下一步的挑战是通过将氟乙腈与a)三甲基原甲酸酯(TMOF,9);b)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA,10)或c)甲酸甲酯(11)冷凝,以产生与尿素或其等效物质反应所需的氟化C3构建块,从而引入C1-构建块(方案2)。已知存在几个与具有类似的非卤代C3-片段(12a、12b、12c)的尿素直接环化的例子。

 

5-氟胞嘧啶的合成方法:即氟乙腈与不同的C1试剂缩合,然后与尿素环合

方案2 提出了5-氟胞嘧啶的合成方法,即氟乙腈与不同的C1试剂缩合,然后与尿素环合。

氟乙腈的合成

以对二甲苯为原料,氟化钾加热7制得氟乙酰胺(13),收率为67%。采用五氧化二磷为含氟乙腈脱水,蒸馏后收率82%(方案3)。

 

由氯乙酰胺(7)合成氟乙腈(8)

方案3 由氯乙酰胺(7)合成氟乙腈(8)

由于氟乙酰胺(13)的已知毒性,这种材料的分离可能在工业规模上并不可取。由于五氧化二磷在这种情况下也不受欢迎,所以使用三聚氰氯化物与二甲基甲酰胺组合作为脱水剂。我们开发了一种在一锅过程中获取氟乙腈(8)的叠合工艺。从氯乙酰胺(7)开始,以与之前在对二甲苯中使用氟化钾类似的方式引入氟化物。在室温下加入二甲基甲酰胺和三聚氰酰氯,然后进行仔细的蒸馏,在这两个步骤中氟乙腈的收率为70 % (方案4)。

 

叠合合成氟乙腈

方案4 叠合合成氟乙腈(8)

(未完)

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