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丙二腈合成嘧啶的方法

由丙二腈为起始物发展起来的合成嘧啶的方法,常将丙二腈的单亚胺衍生物(58)首先与氰胺反应,生成氰基亚胺衍生物(59),59(见图3-16)是一个很有用的中间体,在Lewis acid(路易斯酸)作用下,用HCl处理59得2-氯嘧啶衍生物(60);然而当用HBr处理59时,则得到2-氨基-4-溴嘧啶(61);但当将59转变为62后,再在路易斯酸存在下与HCl反应,仍然得到2-氯嘧啶衍生物(60)。由此可见,中间体59中的两个氰基的亲电性不同,对酸的强弱是敏感的,这一反应规律为制备嘧啶环上不同位置卤化物提供了方法。图3-16中,若以58的氰胺形式看,这一嘧啶合成法可归为类型Ⅱ的合成策略;但如按中间体59在不同酸作用下,有不同类型产物来考虑,可认为是另外一种合成法,是二氰基衍生物的酸性催化缩合,为分子内环化反应。

丙二腈/氰胺法合成嘧啶方法

一般将图3-16所示的方法归为类似类型Ⅱ合成嘧啶法,或称为丙二腈/氰胺法。

丙二腈在嘧啶合成中是一个极其重要的起始原料,图3-2中已提及,它是合成4,6-二氨基嘧啶的重要原料,而4,6-二氨基嘧啶也是合成嘌呤和蝶啶衍生物的重要起始物。丙二腈/氰胺法在合成嘧啶中有了不少的发展,基本方法是增加不同的基团或取代基到丙二腈上,经环合则可制得其他类型的嘧啶衍生物(见图3-17中的例子)。

丙二脂/氰胺法的其他应用

将丙二依次用CS2和硫酸二甲酯(DMS)处理,则得到带有两个甲硫基的丙二脂衍生物(64)。64与氰胺反应得类似于62的多氰基化合物65若继续在路易斯酸和HCl作用下反应,仍得2-氯嘧啶化合物66。如果将65中的甲硫基置换成烷氧基,单烷氨基,二烷氨基,则可得到相应的各种2-氯-4-取代嘧啶。

Remfry-Hull合成嘧啶的方法

这一方法起始于1911年,由Remfry首先以烷基丙二酰胺和丙二酸二酯为原料,在溶有醇钠的醇溶液中反应,缩合得到相应的嘧啶,见图3-12:

Remfry合成法实例

40年后,Hull简化了这一反应,仍以丙二酰胺为丙二胺衍生物,应用了甲酸乙酯这一简单的一碳化合物,缩合生成4,6-二羟基嘧啶,嘧啶的收率高于Remfry的方法,故形成较有特色的Remfry-Hull合成法,在该法中,还可用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物。此法进一步发展,是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代,这样可合成出4-(N-烃氨基)嘧啶类化合物,如图3-13中的反应。

Hull改良法实例

图3-13中的反应是以甲酰胺为一碳供体,合成得到胞嘧啶异构体衍生物(产物中羰基在6-位,而胞嘧啶中的羰基在2-位),可作为修饰的核苷碱基,用于抗病毒类核苷的合成。

丙二亚胺类衍生物合成法

以1,3-丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合,已成为类型Ⅲ嘧啶合成策略中的重要方法。此法的发展变化较大,不少专利改用氰基衍生物代替甲酸类化合物,由此可制得2-氨基嘧啶类化合物,氰基衍生物中已有氯化氰,氰酸酯类,氰胺用于合成,见图3-15。

丙二亚胺法制备嘧啶 氰基衍生物在合成嘧啶中的应用

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