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胞嘧啶甲基化在基因调控中的作用

CpG岛与76%的人类基因的启动子区域相关,长度为0.4 - 3kb,相对富含G + C (>55%), CpG二核苷酸相对于基因组其余部分富集(观察/预期比值为>0.6)。甲基化的CpG岛受到强烈的抑制。CpG岛与组织特异性和管家基因相关,并且在所有组织中未甲基化,或轻度和可变的甲基化。在与印记哺乳动物基因和非活性X染色体上的基因相关的一些CpG岛上可以看到单等位甲基化,并且在已建立的培养细胞系中与组织特异性基因相关的CpG岛倾向于在任何组织中未甲基化的位置甲基化。CpG岛在表达和不表达的组织中均未甲基化的事实表明它们的活性不受甲基化控制。尽管如此,人们仍然普遍认为胞嘧啶甲基化负责调节生物体发育。大多数的表达甲基化研究涉及非cpg岛基因,这些基因往往具有轻度可变的胞嘧啶甲基化,在表达该基因的细胞中可能较少。这些研究中报道的去甲基化可能不是调控的,而是基因激活的结果:在转染了甲基化的lac操作符的细胞中某些转录因子或甚至是大肠杆菌lac抑制子的结合可以导致在分裂细胞中蛋白质结合位点附近的序列的甲基化丢失。在发育过程中严重甲基化的CpG岛的去甲基化的令人信服的例子还没有出现,并且在任何情况下在未表达的组织中的组织特异性基因上都没有特定的甲基化模式被证明在正常能够表达该基因的细胞类型中抑制该基因的转录。

胞嘧啶甲基化在基因调控中的作用  

胞嘧啶甲基化在基因调控中的作用的直接评估来自对严重降低胞嘧啶甲基化水平的小鼠胚胎的分析。这样的小鼠胚胎正常发育直到交配后8.5天,该时间远远晚于预期中大规模基因失调发生的时间。据报道在细胞培养系统中以甲基化依赖的方式调节的基因不受小鼠胚胎中胞嘧啶甲基化减少的影响,对缺乏显著胞嘧啶甲基化水平的纤维细胞系进行的微阵列分析仅识别出5个基因表达增加超过5倍的组织特异性基因。虽然不能排除胞嘧啶甲基化在组织调控或发育特异性基因中的特殊作用,但它的普遍作用越来越不可信。这一结论得到了来自植物的基因数据的支持,而植物的dna甲基化系统与哺乳动物的dna甲基化系统密切相关。缺乏一个或多个DNA甲基转移酶的拟南芥菌株是可行的,只有在几代之后才会在去甲基化状态下出现明显的表型。这些表型主要归因于重新激活的转座子,有些表型是由于胚乳中印迹基因表达的中断引起的。

植物和哺乳动物中需要胞嘧啶甲基化以用于印迹基因的单一表达,其通常仅根据贡献等位基因的亲本的性别从两个相同等位基因中的一个进行表达。

体细胞中胞嘧啶甲基化的去除或生殖细胞中印迹位点甲基化模式的失败导致印迹基因在体细胞组织中的双等位表达。特定位点的印迹缺陷是造成许多人类疾病的原因。尽管大多数印迹基因在卵发生过程中经历了从头甲基化,但印迹可能发生在雄性或雌性生殖系中。X染色体失活,其中女性的两个X染色体之一的基因转录被沉默作为剂量补偿的手段,也依赖于胞嘧啶甲基化。开花植物在胚乳的三倍体胚外组织中显示印迹基因表达,而不是在胚状体中。在拟南芥中印迹需要胞嘧啶甲基转移酶和解旋酶同源物在DNA甲基化1(DDM1)中的减少,并且它还需要DNA糖基化酶Demeter的活性,该酶被认为通过先切除5-甲基胞嘧啶然后用胞嘧啶替换来使活性等位基因去甲基化。第二种DNA糖基化酶ROS1也可能在去除拟南芥中的甲基化标记中发挥作用。似乎在植物中,两个等位基因上的印记基因甲基化可能是默认状态,而在哺乳动物中情况却正好相反。甲基化模式的稳定性可能是遗传沉默现象(如基因组印迹)所必需的。现有的数据表明,在没有序列重排或持续刺激的情况下,只有甲基化的基因组才能维持基因表达的长期限制。


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