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嘧啶核苷类药物一览

嘧啶核苷类药物是一类重要的抗代谢抗肿瘤药物。

核苷类似物之所以能够发挥细胞毒性,科学家比较认可的机理是:

  1. 核苷类似物能作为伪底物参与到生物化学反应中,抑制核苷酸从头合成相关的酶,干扰三磷酸碱基脱氧核苷酸(dNTPs)库,最终抑制DNA的复制。

  2. 其能同时掺入DNA中和RNA中,从而使DNA和RNA链的延伸中断。

  3. 是抑制核酸合成有关的酶如DNA聚合酶、核酸还原酶等的作用,从而使核酸大分子的合成和修复被抑制。

除此之外核苷类药物能对细胞内的作用靶酶、核酸具有细胞毒性作用。然而这些核苷本身没有活性,进入细胞后必须经5′三磷酸化才有活性。 


核苷类药物的分类

核苷类药物包含了各类嘌呤核苷的衍生物和嘧啶核苷的衍生物,这里主要介绍嘧啶核苷类似物

①脱氧胞苷类似物

脱氧胞苷类似物是抗肿瘤药物中不可或缺的一类。其中最先在临床上得到应用的是阿糖胞苷(Ara-C)。它对急性髓细胞性白血病(AML)的医治效果较好。经深入研究,一系列Ara-C的衍生物被合成出来,它们具有更佳的治疗效果,这其中就包括了胞嘧啶(CNDAC),地西他滨,阿扎胞苷等。

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②氟嘧啶核苷类似物

氟嘧啶核苷类似物也是抗肿瘤药物中不可忽视的一类。5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿嘧啶脱氧核苷(FUdR)作为化疗药物,较为针对结肠癌等癌症疾病上,而且具有显著的治疗效果。前者的前药卡培他滨(Capecitabine)在临床上具有不错的发展前景,它的作用机制是通过使肿瘤细胞中的5-氟尿嘧啶含量增多同时使正常组织细胞中的5-氟尿嘧啶含量减少,最终达到治疗效果最大化和不良反应最小化。

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嘧啶核苷类药物相关药物介绍(部分)

①阿扎胞苷

阿扎胞苷(Azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm经过多步反应制得。后来5-氮杂胞苷被作为一种新的抗生素是Hanka等人从拉达克链轮丝菌(Streptoverticillium ladakanus)的发酵液中得到的。阿扎胞苷是一种用于医治骨髓增生异常综合征(MDS)的处方药,而有很多MDS患者最终发展为急性髓细胞性白血病(AML)患者。

阿扎胞苷又名5-氮胞嘧啶核苷、5-氮杂胞苷,外观为白色结晶性粉末,其化学结构式如下:

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阿扎胞苷的应用

2004年5月,阿扎胞苷作为首类被美国FDA准许上市主要医治骨髓增生异常综合征的抗癌药物。2008年12月,阿扎胞苷因其能够明显提高患有中级-2和高危MDS和AML人总的生存时间而通过欧盟的准许。  阿扎胞苷的抗癌功效与其它拮抗剂差别在于它与嘧啶核苷酸代谢没有联系。阿扎胞苷的细胞毒作用主要针对S期细胞具有特异性,能使导致快速增殖细胞包括丧失活性从而使癌细胞凋亡,但不在增殖期的细胞没有显著影响。


②氮杂胞嘧啶

近十几年来科研人员一直致力于对对核苷类药物尤其是胞嘧啶核苷类药物的探索。人类致命的疾病中最常见的一种是胃癌,它的发生机制并没有得到完全阐明,因为肿瘤的形成过程是多步的。因为伴随这个过程,DNA甲基化水平随之升高,从而沉默了启动子区域所在的基因表达,这是肿瘤发展的关键一步。用5-氮杂胞嘧啶合成制备的地西他滨是特异性DNA甲基转移酶抑制剂,可以逆转因高甲基化而沉默的基因。5-氮杂胞嘧啶是经过结构改造的嘧啶类碱基,为目前已上市的核苷类抗肿瘤药物地西他滨、阿扎胞苷的关键中间体。


嘧啶核苷是一种多用途的核苷,在食品工业和医药行业上具有广泛的应用。相信随着科学研究的不断深入和技术的不断进步,会有更多更有效、应用更广泛的嘧啶核苷类药物面世!


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