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市面上嘧啶药物的小概述

嘧啶是一种综合用途广泛的底物,可用于多种杂环化合物的合成,也可作为嘧啶药物合成的原料。嘧啶及其衍生物具有多种生物和药理活性,包括抗惊厥、抗菌、抗真菌、抗病毒和抗癌特性。嘧啶的合成多功能性促进了生物化学靶标的广谱化,使其能够产生大量结构多样的衍生物,包括取代芳基环得到的类似物,以及/或嘧啶氮和C2/C4/C5/C6碳位的衍生物。

杂环化学至少占全球有机化学研究的一半。特别是杂环结构构成了许多医药、农药和兽药产品的基础。杂环化合物是一类非常重要的化合物。事实上,在所有已知的有机化合物中,有一半以上是杂环。许多天然药物如奎宁、罂粟碱、依米汀、茶碱、阿托品、普鲁卡因、可待因、吗啡和利血平都是杂环。几乎所有我们知道的合成药物,如安定、氯丙嗪、异烟肼、甲硝唑、叠氮嘧啶、巴比妥酸盐、安替吡啶、卡托普利和甲氨蝶呤,都是杂环化合物。一些染料、发光团、杀虫剂和除草剂本质上也是杂环的。有机化学和药物化学的主要目标之一是设计、合成和生产具有人类治疗价值的分子。在过去的十年中,组合化学提供了基于特权结构的化学文库的访问,而杂环结构也受到了特别的关注,因为它们属于一类在含嘧啶化学结构的药物化学中已被证明具有实用价值的化合物。

有许多具有六元环的生物活性分子,含有两个杂原子。嘧啶是一种杂环芳香族有机化合物,类似于苯和吡啶,在六元环的第1位和第3位含有两个氮原子。它们是同分异构体。

嘧啶结构

嘧啶与吡啶有许多共同的性质,随着环中氮原子数量的增加,环中电子的能量降低,亲电芳香取代变得更加困难,而亲核芳香取代变得更加容易。最后一种反应类型的一个例子是氯置换2-氨基嘧啶中的氨基基团及其相反的位置。嘧啶共振稳定性的降低可能导致加成和环裂解反应而不是取代反应。其中一个这样的表现是在迪姆罗斯重排中观察到的。与吡啶相比,n -烷基化和n -氧化更为困难,嘧啶的碱性也较差。质子化嘧啶的pKa值为1.23,而吡啶的pKa值为5.30。嘧啶也可以在实验室内通过有机合成得到。一种方法是经典的比奇内利反应。

比奇内利反应

比奇内利反应是一种多组分化学反应,从乙基乙酰乙酸酯,芳基醛(如苯甲醛)和尿素中产生3,4-二氢嘧啶-2(1H)。

该反应由皮埃特罗·比奇内利于1891年开发。反应可由布朗斯台德酸和/或路易斯酸如三氟化硼催化。已发表了几种利用不同链接剂组合的固相方案。双氢嘧啶酮是比奇内利反应的产物,在医药工业中广泛用作钙通道阻滞剂、抗高血压药物和-1-α拮抗剂。许多其他方法依赖于羰基化合物与胺的缩合,例如由硫脲和乙基合成2-硫代-6-甲基尿嘧啶乙酰乙酸酯或4-甲基嘧啶与4,4-二甲氧基-2-丁酮和甲酰胺的合成。一种新方法是通过酰胺与2-氯 - 吡啶和三氟的亲电活化使某些酰胺与碳腈反应。

在过去的几十年中,稠合嘧啶衍生物是一类杂环化合物,因其具有广泛的药物和药理学应用,如抗肿瘤,抗病毒,抗菌,祛痰,尿路感染,帕金森综合征等,因此在药物化学中引起了极大的兴趣。驱虫剂,血管扩张剂,肝脏疾病,呼吸道和耳朵感染,胃肠蛔虫的治疗,外周神经病和与高尿酸血症相关的疾病。

大多数临床活性杂环药物具有含有一个或两个苯环的氮杂原子系统,其结构中至少有一个羰基和存在氢供体/受体单元的事实。在所有开创性实验中重要的核心片段( Bajda等人,2007)通过存在氢供体/受体单元(HAD),疏水结构域(A)(芳基环取代/未取代的)和电子供体原子(D)来定义。

在公认的市售药物如乌拉莫司汀、吡利昔单抗、替加福、氟尿嘧啶糖胞苷和甲氨蝶呤等的结构中发现了这种共同特征。

总的来说,亲脂性是最重要的参数之一,因为它主要参与药物动力学过程,如吸收、分布、代谢、排泄和毒性,以及配体-靶相互作用。亲脂性是众多不同种类化合物的定量构效关系(Q5AR)中选择的分子参数。该化合物具有良好的疏水活性可能是由于其在疏水区域的取代。这些已上市的化合物含有取代物,它们的位置是产生药理活性的重要核心。

结构活性关系(SAR)研究为深入了解引起受体亲和和选择性的分子特性提供了依据。这类化合物的良好性质可能是由于其在疏水域的取代。这些化合物在疏水芳基环的邻位、间位和对位具有电子吸引和供电子基团。一般观察到取代衍生物比其他衍生物更活跃。这可能是因为取代衍生物更适合于受体位置。在所有的开创性实验中重要的核心片段被定义为存在的氢供体/受体单元(已经),疏水域(A)(芳基环替换/未被取代的)和电子供体原子(D)。这种常见的特征在成熟的嘧啶类药物的结构中被发现。

结语

本文概述介绍了嘧啶的生物活性。嘧啶的生物活性表明其具有可操作性和通用性,这为药物化学家在药物化学和药物开发中对嘧啶骨架的研究提供了持续的兴趣,开发高效可靠的构建这些分子的方法将确保这是杂环化学中一个活跃而重要的研究领域。


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